Общие представления об опиоидах

Специфические места связывания опиоидов, расположенные в различных зонах нервной системы млекопитающих, были идентифицированы в 1973 г. и получили название опиоидныхрецепторов (Pert, Snyder, 1973; Simon etal., 1973; Terenius, 1973; Hughes et al., 1975). Вскоре после этого открытия были обнаружены эндогенные нейропептиды, имеющие сродство с опиоидными рецепторами — эндорфины.

Максимальная концентрация опиоидных рецепторов отмечается в структурах ЦНС, осуществляющих болевую, эмоциональную, температурную регуляцию, а также регуляцию уровня сознания, пищевого и сексуального поведения, сосудистого тонуса, иммунной защиты и ряда других физиологических функций. Наконец, что наиболее важно для аддиктивнои патологии, опиоидные рецепторы и их эндогенные лиганды играют ключевую роль в функционировании церебральной «системы вознаграждения» (reward system), включающей нейроны locus coeruleus, миндалины, tegmentum, nucleus accumbens и префронтальных отделов мозговой коры. Изменение активности нейронов «системы вознаграждения» лежит в основе психической зависимости от ПАВ, о чем подробнее говорится ниже.

Опиоидергические нейроны, опиоидные рецепторы и эндогенные опиоиды принимают непосредственное участие не только в формировании зависимости от экзогенных опиоидов (например, героина или алкалоидов снотворного мака), но и в развитии зависимости от любых других ПАВ, в том числе алкоголя. Эта же мозговая система опосредует процессы формирования т. н. нехимических аддиктивных расстройств, существование которых не связано со злоупотреблением ПАВ. Пример нехимических аддиктивных феноменов — болезненное пристрастие к азартным играм (pathological gambling).

Есть несколько типов опиоидных рецепторов, имеющих разное физиологическое предназначение и неидентичным образом распределенных в ЦНС. Активирующее или, напротив, ингибирующее воздействие на отдельные типы рецепторов определяет различие в фармакологических эффектах различных опиоидов.

В настоящее время выделяют ц- (мю), к- (каппа) и 5- (дельта) типы опиоидных рецепторов. Каждый тип имеет различающиеся в функциональном отношении субтипы (ц,'-, ц2-, к,-, к2-, к3-, 8,- и 62-рецепторы). Наряду с перечисленными тремя типами идентифицированы о- (сигма) и Б- (эпсилон) типы опиоидных рецепторов, однако их биологическая роль и таксономическая принадлежность (а, с точки зрения некоторых исследователей, и правомерность отнесения к опиоидной группе) нуждаются в уточнении. Показано, в частности, что фармакологические эффекты сг-агонистов не блокируются налоксоном (Snyder, 1984; цит. по: Brust, 2004).

Имеются основания для предположения о том, что психотомиметические эффекты некоторых синтетических опиоидов (в частности, меперидина) обусловлены их агонистическим действием. Примечательно, что агонистическую активность в отношении ст-рецепторов проявляют не только опиоиды, но и некоторые галлюциногены, например фенциклидин.

Типология и функциональное предназначение отдельных типов опиоидных рецепторов отражены в табл. 8.

Наиболее значимый для нормальных физиологических процессов и для аддиктивной патологии тип опиоидных рецепторов. Они играют важную роль в процессах восприятия боли (ноцицепции) и обезболивания (антиноцицепции) и в других процессах физиологической регуляции. Именно воздействием на этот тип рецепторов объясняются болеутоляющие, психотропные и наркогенные эффекты многих опиоидов.

Высокая плотность ц-рецепторов отмечается в миндалине, nucleus accumbens, nucleus pedunculopontinus. В меньших количествах они обнаруживаются в префронтальных отделах коры большого мозга, гиппокампе, вентральной части tegmentum и гипоталамусе.

Эндогенный агонист ц-рецепторов — fi-эндорфин, типичные экзогенные агонисты — морфин и его производные. Антагонисты ц-рецепторов и, следовательно, фармакологические антиподы наркотиков — это налоксон и налтрексон.

Подобно ц-рецепторам, к-рецепторы также принимают участие в процессах восприятия и регуляции боли. Максимальное количество к-реиепторов обнаруживается в nucleus accumbens и в миндалине, меньшие количества — в околоводопроводном сером веществе и латеральных ядрах гипоталамуса. Эндогенный агонист к-рецепторов — динорфин А, экзогенный агонист— буторфанол. К числу антагонистов к-рецепторов относятся бупренорфин и экспериментальный опиоид норбиналторфимин.

Помимо двух рассмотренных типов опиоидных рецепторов, 5-рецепторы и их лиганды тоже играют важную роль восприятии боли и обезболивании. С участием этого типа опиоидных рецепторов осуществляется также межнейронная передача дофамина, что имеет большое значение для формирования зависимости не только от опиоидов, но и от других ПАВ.

Максимальная концентрация опиоидных рецепторов 8-типа отмечена в области nucleus accumbens, nucleus pedunculopontinus и в миндалине. В меньших количествах они обнаруживаются в вентральной части pallidum, гипоталамусе и медиальных отделах префронтальной коры.

К эндогенным 5-агонистам относятся энкефалины и Р-эндорфин, в число экзогенных 5-агонистов входит эторфин. Мощный антагонист 8-рецепторов — экспериментальный препарат налтриндол.